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Viaggio nei laboratori del Bambino Gesù

È una tiepida mattina di febbraio quando facciamo il nostro ingresso nel complesso che ospita, alle spalle della basilica di San Paolo fuori le mura, i laboratori dell’ospedale pediatrico Bambino Gesù. Inaugurata nel 2014, e con poche parti (tra cui un quinto e ultimo piano) ancora in via di ultimazione, la struttura si articola su cinquemila metri quadrati attrezzati con le più moderne tecnologie per le indagini genetiche e cellulari. Il nostro viaggio all’interno di quello che è, in Europa, uno dei più grandi laboratori di ricerca in ambito pediatrico avrà una guida di prim’ordine: il nostro appassionato cicerone è, infatti, il professor Bruno Dallapiccola, genetista di fama internazionale e direttore scientifico dell’ospedale. 

I laboratori visti dall’alto

Tra macchinari, computer e provette, sono state molte le mani che abbiamo stretto: volti e nomi di cui Dallapiccola ci ha raccontato storie e attività, specializzazioni e risultati, un puzzle composito e armonico che nel tempo si è rivelato sempre più capace di rispondere a una domanda tristemente in crescita. Basti pensare che negli ultimi cinque anni il numero delle visite e degli esami effettuati dal nosocomio, nato nel 1869 per iniziativa dei duchi Salviati, è cresciuto in maniera esponenziale.
Sono 762 — tra medici, biologi e altre competenze — le persone impegnate nella ricerca clinica e di laboratorio. Attraversando questa struttura, un elemento che colpisce immediatamente è la giovane età di quanti vi lavorano. Giovane età che si accompagna alla netta prevalenza femminile: il professor Dallapiccola sorride, stupendosi del nostro stupore. «Già dalle aule universitarie di medicina è ormai chiaro: le donne sono decisamente più numerose, ma anche le più brave, le più precise, le più attente».
Se si pensa che circa un quarto dei ventiduemila metri quadrati complessivi nei quali si articola la sede del Bambino Gesù di San Paolo è dedicato alla ricerca, si ha la dimostrazione concreta dell’impostazione che guida l’ospedale: il lavoro di ricerca così serrato scaturisce dalla costruttiva pressione esercitata dall’urgenza clinica. D’altro canto, la clinica si avvale dei risultati raggiunti dal laboratorio. Questo circolo virtuoso in una struttura, precisa Dallapiccola, «che pone al centro la persona, in una logica di umanizzazione e in conformità con la morale cristiana».
Camminando tra stanze e corridoi dei laboratori di via Baldelli non v’è nulla (un poster, una fotografia, un disegno...) che fisicamente ricordi che si lavora in ambito pediatrico, eppure, controluce, sembra veramente di sentire il confluire delle migliaia di storie e di vite che l’ospedale — nelle sue diverse sedi: Gianicolo, San Paolo, Palidoro e Santa Marinella — accoglie ogni anno con uno spirito di missione. Ai pazienti vanno infatti aggiunte le 3700 famiglie ospitate in accoglienza alloggiativa; le 6500 mediazioni culturali in 43 lingue per le famiglie straniere che hanno i figli ricoverati in ospedale; le mille visite pediatriche nelle parrocchie e nei campi rom; i 28500 bambini accolti nelle ludoteche, nella certezza che il gioco e l’elemento ricreativo siano fondamentali nel percorso di cura dei piccoli pazienti (i dati si riferiscono al 2016).
Operativamente il laboratorio di San Paolo fuori le mura si articola in diverse macroaree, comprese le malattie genetiche e le malattie rare, le malattie complesse, l’immunologia, l’oncologia e l’ematologia, le innovazioni terapeutiche e la farmacogenetica. Ci colpisce in particolare «l’officina farmaceutica»: è qui che avviene lo sviluppo, la messa in produzione e il rilascio di terapie innovative per la cura di importanti malattie. «Siamo riusciti in tempi record a crearla, a farla funzionare, a certificarla e ad andare in produzione» esclama Dallapiccola.
Alcune frontiere della ricerca del Bambino Gesù in questo momento stanno offrendo i risultati più importanti e incoraggianti: la terapia genica basata sull’immunoterapia dei tumori con il metodo car-t, il trapianto di microbiota intestinale e la ricerca genomica finalizzata a dare un nome alle malattie rare e ultra-rare senza diagnosi.
Cellule tumorali
Manipolare geneticamente le cellule del sistema immunitario per renderle capaci di riconoscere e attaccare il tumore: questo hanno fatto i medici e i ricercatori dell’ospedale guidati dal professor Franco Locatelli, direttore del dipartimento di onco-ematologia e terapia genica e cellulare, in un bimbo di quattro anni affetto da leucemia linfoblastica acuta, il tipo più frequente di tumore dell’età pediatrica (basti pensare che sono 400 i nuovi casi ogni anno in Italia). La malattia sembrava avere avuto la meglio: avendo già avuto due ricadute (la prima dopo il trattamento chemioterapico, la seconda dopo un trapianto di midollo osseo da donatore), per il piccolo non erano più disponibili terapie in grado di offrirgli prospettive di vita. Oggi invece, grazie all’infusione dei linfociti modificati, il bambino è andato in remissione, sta bene ed è stato dimesso. È ancora troppo presto per avere la certezza della guarigione, ma il paziente non ha più cellule leucemiche nel sangue e nel midollo.
La tecnica di manipolazione delle cellule del sistema immunitario rientra nell’ambito della cosiddetta immunoterapia, una delle strategie più innovative e promettenti nella ricerca contro il cancro. I medici e i ricercatori del Bambino Gesù hanno prelevato al piccolo i linfociti t — le cellule fondamentali per la risposta immunitaria — e li hanno modificati geneticamente attraverso un recettore chimerico sintetizzato in laboratorio. Questo recettore, chiamato car (Chimeric Antigenic Receptor), potenzia i linfociti e li rende in grado, una volta reinfusi nel paziente, di riconoscere e attaccare le cellule tumorali presenti nel sangue e nel midollo, fino alla loro completa eliminazione.
Anche se questa terapia genica con le cellule modificate car-t è stata sperimentata per la prima volta con successo al Children Hospital di Philadelphia nel 2012, vi sono però importanti novità nell’approccio adottato dai ricercatori del Bambino Gesù, sia per il costrutto utilizzato, sia per l’inserimento nelle cellule, per la prima volta al mondo, del gene della Caspasi 9 Inducibile (iC9), un gene “suicida” attivabile in caso di eventi avversi e in grado di bloccare in un brevissimo tempo l’azione dei linfociti modificati, nel caso in cui qualcosa andasse storto. L’infusione nel piccolo paziente di quattro anni è stata il frutto di quasi tre anni di ricerca pre-clinica all’interno di uno studio di tipo accademico. Il che significa non industriale, non a scopo di lucro.
È dunque tra le mura di questi laboratori, e precisamente nell’officina farmaceutica — area in cui si entra solo vestiti come degli astronauti — che è avvenuto il processo di manipolazione genetica e la produzione del costrutto originale realizzato per l’infusione. Un vero e proprio farmaco biologico — approvato dall’Aifa (Agenzia Italiana del Farmaco) — il cui processo di produzione dura due settimane, a cui vanno aggiunti circa dieci giorni necessari per effettuare tutti i test indispensabili per garantire la sicurezza del farmaco. Solo a questo punto viene infuso nel paziente per via endovenosa.
Ovviamente, precisa il professore Dallapiccola, si è solo all’inizio di un percorso che coinvolgerà altri casi e altri obiettivi: l’officina farmaceutica del Bambino Gesù ha infatti completato la preparazione delle cellule per altri pazienti con la stessa malattia, la leucemia linfoblastica acuta, ed è in corso la preparazione di car-t anche per una piccola paziente affetta da neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell’età pediatrica.
Si tratta, continua Dallapiccola, di una pietra miliare nel campo della medicina di precisione in ambito onco-ematologico. «Le terapie cellulari con cellule geneticamente modificate ci portano nel merito della medicina personalizzata, capace di rispondere con le sue tecniche alle caratteristiche biologiche specifiche dei singoli pazienti e di correggere i difetti molecolari alla base di alcune malattie. È la nuova strategia per debellare malattie per le quali per anni non siamo riusciti a ottenere risultati soddisfacenti. E il risultato incoraggiante di queste settimane, con la riprogrammazione delle cellule del paziente orientate contro il bersaglio tumorale, ci rende fiduciosi sulla possibilità di sviluppare programmi di terapia genica per alcune malattie genetiche, come la talassemia, l’atrofia muscolare spinale o la leucodistrofia».
Nuovi trapianti
Qualche mese fa il Bambino Gesù aveva raggiunto un altro importante traguardo, effettuando sei trapianti di microbiota intestinale — «trapianti di feci», ci illumina, con pazienza, il professore. «Quando ne iniziammo a parlare pochi ci davano credito».
«All’interno dell’uomo esistono trilioni di batteri (oltre un chilo di materiale biologico!) che hanno un proprio metabolismo, attraverso il quale agiscono su una serie di funzioni, compresa la modulazione funzionale del nostro genoma. I batteri sono nella stragrande maggioranza degli importanti alleati: senza di loro non camperemmo! Dal momento in cui nasciamo attraverso il canale del parto viene trasmessa al bambino una quota importante di batteri i quali colonizzano il suo intestino e il suo corpo: serviranno poi a regolare varie funzioni, compresa la digestione dei cibi e la risposta immunitaria. Oggi sappiamo che diverse malattie si associano a significative modificazioni della composizione di questi batteri. Numerosi studi dei nostri ricercatori hanno permesso in questi anni di ottenere risultati molto importanti e di mappare le loro modificazioni in una serie di contesti, ad esempio di individuare le differenze nei neonati nati da parto naturale, rispetto a quelli nati da parto cesareo; in quelli allattati al seno, rispetto a quelli allattati artificialmente; di definirne le modificazioni in alcune condizioni patologiche come nell’obesità (ogni anno valutiamo al Bambino Gesù oltre 600 grandi obesi), nella steatosi epatica, nell’artrite reumatoide idiopatica giovanile, nella fibrosi cistica, nell’autismo. Questi risultati aprono l’importante prospettiva di modificare in futuro la composizione del microbiota per tentare di modificare la storia naturale della malattia. La punta di diamante di tutto questo è la terapia basata sul trapianto di microbiota: le feci del donatore, che contengono batteri “buoni”, raccolte, filtrate e opportunamente trattate vengono trapiantate nell’intestino dei bambini affetti da gravi patologie che hanno intaccato la composizione del microbiota. Un’altra strategia è quella dell’autotrapianto di microbiota, in precedenza prelevato dai bambini candidati a cure oncologiche».
Le malattie rare
Un altro fiore all’occhiello del Bambino Gesù, che trova sempre nei laboratori uno spazio importante — ci spiega ancora il professor Dallapiccola nel corso del nostro tour — è il lavoro svolto sulle malattie rare, nell’ambito del programma di ricerca genomica supportato dalla campagna di raccolta fondi Vite coraggiose.
I dati sulle malattie rare sono impressionanti: quelle riconosciute sono circa 7-8000, più o meno 5000 delle quali con frequenze inferiori a un caso per milione di cittadini, ma complessivamente un problema di dimensioni sociali, con almeno una persona ogni 20 colpita da una di queste patologie (probabilmente trenta milioni di cittadini in Europa). Oltre la metà dei casi sono bambini, il 30 per cento dei quali ha un’attesa di vita inferiore a 5 anni. Il 90 per cento di queste malattie ha un’origine genetica. L’insieme di queste caratteristiche spiega i ritardi nella diagnosi (in media occorrono 6-7 anni per ottenerne una), o addirittura l’assenza di diagnosi: nel 6 per cento dei casi, dato che arriva al 40 per cento nel caso delle disabilità mentali.
Il Bambino Gesù, che tenta di affrontare questa autentica emergenza sanitaria e sociale, è la sede per l’Italia di Orphanet, il più grande database al mondo per le malattie rare. «Abbiamo la più grande casistica pediatrica a livello europeo. Siamo presenti in 15 reti di eccellenza in Europa (European Reference Network). Vediamo circa diecimila casi di malattie rare l’anno. Abbiamo creato il primo ambulatorio virtuale per i pazienti senza diagnosi: le famiglie ci contattano via mail; un gruppo di specialisti esamina le informazioni che ci vengono trasmesse e può chiedere informazioni o indagini supplementari. Qualche volta riusciamo a dare una risposta diretta, in molti casi chiediamo alle famiglie di portare i piccoli pazienti a Roma, per una valutazione che può essere multidisciplinare, anche all’interno di riunioni di telemedicina che, con cadenza bimensile, effettuiamo con i colleghi di altre sedi italiane o di altri ospedali del mondo. Al termine di questo percorso clinico numerosi pazienti che restano senza diagnosi vengono avviati nei nostri laboratori alle analisi esomiche (la parte codificante del genoma) o dell’intero genoma, che in circa il 50 per cento dei casi ci consentono di arrivare a una diagnosi definitiva».
Negli ultimi due anni «oltre 350 bambini hanno ricevuto una diagnosi che prima non avevano, sono stati scoperti numerosi nuovi geni malattia e sono state identificate alcune nuove malattie. Questo percorso ha una serie di implicazioni pratiche, in quanto consente a molte famiglie di sentirsi meno sole e perciò parte di una comunità; permette di ottenere una consulenza genetica mirata in termini di meccanismo della malattia e rischio riproduttivo nel caso di eventuali future gravidanze, e se indicato di monitorarle; migliora il programma di presa in carico della malattia e in alcuni casi permette di avviare terapie personalizzate e di precisione».
Il futuro
«La focalizzazione sulla genetica di una grande parte della nostra attività — aggiunge l’inesausto professore, nonostante la maratona cui lo abbiamo obbligato — è dovuta al fatto che circa il 70 per cento dei bambini che accedono a un ospedale pediatrico è affetto da una malattia genetica o a larga componente genetica. Ecco perché l’investire in genetica è trasversale a molte delle nostre attività, ci aiuta a migliorare le capacità diagnostiche e a puntare verso un obiettivo ambizioso: la personalizzazione delle cure, la medicina di precisione».
Tra clinica e ricerca il lavoro è tanto, e certamente crescerà ancora: al Bambino Gesù, infatti, si svolge in media più di un convegno scientifico al giorno e l’utenza dei pazienti continua ad aumentare, con una casistica non solo nazionale (nell’ultimo anno i pazienti stranieri trattati sono cresciuti del 7 per cento).
La struttura è anche impegnata nell’innovazione. Ad esempio tra poche settimane, al quarto piano dei laboratori di ricerca, sarà inaugurata una stanza acquario. «Una delle fasi indispensabili della nostra ricerca — è ancora Dallapiccola — è quella di isolare il gene responsabile di una determinata malattia. Una volta che lo si è individuato, occorre verificare se a livello funzionale il gene identificato è veramente quello responsabile della malattia e, quindi, cosa provocano le mutazioni del gene. Uno dei modi con cui riusciamo a trovare le risposte è quello di utilizzare come modello di studio lo zebrafish, un piccolissimo pesce d’acqua dolce nel quale viene indotta la mutazione di interesse che viene monitorizzata attraverso la sua trasformazione anatomica».
Benvenuti al Bambino Gesù, dunque, cari pesci-zebra. Benvenuti in questa grande «famiglia», come l’ha definita Papa Francesco.

di Giulia Galeotti

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25 agosto 2019

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